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        干細胞治療肝硬化,讓肝“軟回來”

        2020-06-23

          肝纖維化是由肝臟的持續損傷造成的。病毒、藥物、酒精、代謝疾病和自身免疫疾病等都有可能造成肝臟損傷。長期受這些因素侵害的肝臟會發生肝細胞凋亡、炎細胞浸潤和內皮細胞損傷等。最后,參與肝纖維化的主要細胞——肝星狀細胞(Hepatic Stellate Cells)——被激活。肝纖維化是肝臟為了應答損傷而自發形成疤痕組織的過程。從組織學上講,它是由細胞外基質合成與降解之間的不平衡引起的。

          肝硬化是一個由于損傷導致的疤痕組織取代肝臟的健康組織的漫長的過程。肝硬化是各種進行性肝病的常見終點,會導致慢性肝衰竭及各種并發癥,包括肝腦病、自發性細菌性腹膜炎、腹水和食管靜脈曲張等。不幸的是,大多數肝硬化病例在確診時已處于不可逆的狀態。原位肝移植是已知的治療終末期肝硬化的方法。然而,免疫排斥和捐助來源匱乏等若干問題限制了原位肝移植的普遍應用。

          事實上,肝臟具有相當程度的固有再生能力,可以中止這些有害因素對其造成傷害,阻止肝纖維化的進一步發展,并在某些情況下逆轉肝纖維化的進程。在肝細胞增殖不足以修復肝損傷的情況下,肝祖細胞(LPC)會被激活并分化成肝細胞和膽管上皮細胞來激活和參與肝臟的再生。然而,當破壞超過再生時,纖維化是不可避免的。肝衰竭的臨床癥狀通常在大約80%至90%的軟組織細胞被破壞后出現。

          細胞移植有望取代肝移植

          肝細胞已被大量研究證明與肝臟修復密切相關,所以肝細胞移植被提出可以作為肝移植的替代療法。雖然肝細胞移植在人類中是安全的,但由于器官可用性低、供體移植失敗率高、細胞培養生存性弱以及肝細胞的低溫易損性等原因,難以進行廣泛的臨床應用。


          研究表明,用干細胞代替肝細胞進行移植,也可以改善受損的肝功能。雖然其作用機制尚不清楚,但主要的潛在機制被認為是雙重的:一是通過旁分泌作用改善微環境,二是替代功能性肝細胞。

          適合移植的細胞種類

          目前,已知至少有三種類型的骨髓衍生細胞可分化成類肝細胞,即造血干細胞、間充質干細胞和內皮祖細胞。大量的臨床前研究證明HSC、MSC和EPC在肝損傷模型中能夠使肝功能得到恢復。此外,其他干細胞比如胚胎干細胞和誘導多能干細胞也可以分化成HLC。HLC能夠幫助已經硬化的肝臟重新恢復功能。

          01、造血干細胞

          造血干細胞(HSCs)是骨髓內干細胞的主要種群。它們可以更新自己,分化成祖細胞,并且易于從骨髓中分離并循環到血液中。CD34是HSC的表面標記物。常駐在骨髓中的HSC可以由于組織損傷而發生微量調配,也可以通過人工干預而對其進行大幅調配。粒細胞集落刺激因子(G-CSF)是最常用的骨髓HSC動員劑。

          由HSC衍生的HLC已被證實有助于肝臟再生,通常被認為是通過兩種機制:(1)通過轉分化產生新的干細胞;(2)通過細胞輸注對常駐干細胞進行基因重組。然而,已有研究證明輸注的HSC并非新生肝細胞的直接來源,而更似是通過旁分泌作用產生大量細胞因子來刺激產生膠原酶的巨噬細胞吞噬死細胞,從而促進肝臟再生。此外,HSC還可能促進血管生成。


          02、內皮祖細胞

          內皮祖細胞(EPC)是未成熟的內皮細胞,通常存在于外周血管和骨髓中。它們由成血管細胞發育而來,并參與全身受損組織的新血管化。由于EPC和HSC表面都表達CD34,因此它們被認為具有共同的前體。

          然而,EPC似乎可以從多種細胞譜系中分化出來。一項動物實驗表明EPC的移植可以通過抑制肝星狀細胞的激活而中止肝纖維化。EPC還能促進肝細胞的增殖并提升基質金屬蛋白酶的活性。這些影響與生長因子分泌的增加相關。

          03、間充質干細胞

          在骨髓中,間充質干細胞(MSCs)的數量比HSC要少得多。它們具有自我更新能力并可以分化成HLC。MSC通常是從骨髓中提取出來的,但也可以從其他組織(如臍帶血、胎盤、脂肪細胞等)中獲取。不同來源的MSC 之間似乎存在與源相關的差異。

          將MSC用于治療的優勢在于,它們易于在保持分化潛能的條件下在體內進行間接性擴展,并可以響應歸巢信號遷移至受損區域。此外,MSC對先天性和獲得性免疫系統均具有免疫調節特性,并能夠分泌多種營養因子,包括有利于肝臟再生的生長因子和細胞因子等。其中一些營養因子可以使已經出現復制性衰老的肝細胞恢復活性。


          由于在治療方面具有這些優勢,MSC已成為實驗和臨床研究中被最廣泛關注的干細胞種類。盡管在動物模型中輸注的骨髓MSC可以移入宿主肝臟并緩解纖維化,但仍有大量證據表明MSC是通過旁分泌機制而非轉分化來發揮作用的。MSC的旁分泌作用可以調整已激活的肝星狀細胞的機能,降低促炎和促纖維化細胞因子的活性,刺激肝細胞增殖,并通過基質金屬蛋白酶促進膠原蛋白降解。

          04、胚胎干細胞

          1998年,Thomson等人首次從胚囊的內細胞團中導出和特征化了人類胚胎干細胞(ESCs)。ESC具有多能性且能分化成具有一些成熟肝細胞特性的HLC。由體外培養的ESC分化出的HLC能表達一些肝細胞相關基因并模仿肝功能。胚胎干細胞衍生的HLC一經移植即具有成熟肝細胞和克隆化肝組織的典型形態。

          與activin A 、Wnt3a 和FGF相關的基本信號是胚胎干細胞成肝誘導的必要途徑。ESC衍生的HLC通過細胞替換和旁分泌機制來促進受損肝臟的細胞恢復,從而促進肝臟的內源性再生。人類ESCs似乎能夠適應低溫存儲,而成熟的肝細胞并不能。使用ESC的研究為肝細胞的分化提供了分子基礎。盡管在研究層面取得了可喜的成果,但實際和道德壁壘始終排除了人類ESC在干細胞治療中的應用。

          05、誘導多能干細胞

          iPSC最初是由山中博士于2006年從小鼠成纖維母細胞中研制出來,通過重編使其具有ESC一樣的多能性。iPSC已被發現可以分化成神經元細胞、神經球、心肌細胞、造血細胞、內皮細胞以及能分泌胰島素的胰島樣細胞團。然而,iPSC衍生的HLC活性極低,僅能達到原代肝細胞活性的0.3%至10%。


          動物實驗顯示iPSC衍生的HLC移植可抑制致死的暴發性肝功能衰竭,促進肝臟再生,并改善肝臟功能。由于免疫抑制和可能的無限供應,iPSC在個性化細胞治療中具有巨大的應用潛力。然而,在臨床應用之前,應妥善解決有關iPSC使用的幾個問題,包括畸瘤形成和致瘤性、免疫原性爭議、長期安全性和有效性以及重編和制造過程。

          06、其他細胞

          與成人相比,胎兒肝祖細胞由于易分離、增殖率高、復育能力強、免疫原性低且抗低溫而備受關注。此外,從臍帶、胎盤和羊水中可提取出附件干細胞,這些干細胞的來源容易獲取,但它們根據來源的不同也可以歸類為不同的MSC。文字來源于網絡,如有侵權聯系刪除

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